Science:抗氧化剂或能在帕金森病早期阻断神经退化
发布时间:2017-09-25 浏览次数:

 

 

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病。作为威胁中老年人健康和生命的“第三杀手”,帕金森病仅次于肿瘤、心脑血管疾病。帕金森病最主要的病理改变是黑质纹状体多巴胺(dopamine, DA)能神经元死亡, DA含量显著减少。其中,α-synuclein(α-突触核蛋白)在中枢神经系统的细胞中错误折叠形成路易小体,产生异常聚集和积累,导致细胞损伤,被认为是多巴胺能神经元死亡的主要原因之一

 

 

至今,对帕金森病等神经退行性疾病仍然没有有效的治疗药物,只能在一定程度上缓解症状。在9月7日的Science期刊上,西北大学医学院的科学家揭示了一种导致帕金森病患者神经退化毒性级联反应。令人惊喜的是,研究人员找到了一种能阻断这种级联反应的方法。在疾病早期用抗氧化剂干预可能会破坏神经退化周期,并改善PD神经元功能。研究人员还发现,PD小鼠模型并不存在人类PD神经元中观察到的异常,这意味着,研究人类神经元而非小鼠模型以开发新疗法至关重要。

该研究的资深作者Dimitri Krainc博士说,理解这些神经元如何以及为何死亡是寻找帕金森病治疗方法的重要步骤。虽然先前的研究表明细胞死亡背后的机制涉及到线粒体和溶酶体,但这两条通路在多巴胺神经元中如何汇聚并导致细胞死亡至今仍不为人所知。

1氧化多巴胺的积累抑制GCase活性

Krainc和他的同事利用帕金森患者的神经元,发现了一种由聚集的氧化多巴胺和α-synuclein的蛋白质所引发的线粒体和溶酶体功能紊乱毒性级联反应。具体地说,目前的研究表明,氧化多巴胺的积累抑制了溶酶体葡糖脑苷酶(GCase)的活性,后者是一种与PD有关的酶。这种抑制反过来削弱了溶酶体的整体功能,并导致神经元的退化。

然而,氧化多巴胺的增加并不仅仅干扰溶酶体。Krainc和同事发现,多巴胺也通过增加线粒体氧化应激来破坏神经元的线粒体。这些功能失调的线粒体又导致多巴胺氧化水平升高,形成恶性循环。

“线粒体和溶酶体通路是疾病发展的两个关键途径,”Krainc说,“再加上α-synuclein的积累,本

 研究将PD的几个主要病理特征联系在一起。”

   

PD神经元中氧化多巴胺积累。图片来源:Science

2阻断毒性级联反应

Krainc说:“我们的实验中的一项关键策略就是在毒性级联反应早期用特定的抗氧化剂治疗多巴胺神经元,抗氧化剂可改善线粒体的氧化应激和降低氧化多巴胺。通过这种方法,我们发现我们可以减弱或阻止人类多巴胺能神经元的下游毒性效应。”

这种阻断氧化多巴胺的毒性级联反应的方法可能为未来的疗法提供了一个新靶点。然而,Krainc表示,识别病人或早期神经退行性疾病患者是很困难的,因为在任何症状出现之前,损伤往往已经发生。

因此,基因检测将是未来诊断工作的核心。Krainc说,致病基因是需要筛选的主要候选基因,而像GBA1这样的风险基因则不那么确定,但仍然是重要的标记。早期检测也将依赖于大脑成像和其他临床信号。

有趣的是,这项研究发现,与人类细胞模型相比,PD小鼠模型并没有表现出同样的毒性级联反应。Krainc和他的同事们指出,这是由于在物种之间多巴胺代谢存在差异,并强调了研究人类神经元的重要性,以发现新的药物开发靶点。

                                                                          (来源:生物探索)

 

 

 
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